четверг, 4 июня 2015 г.

Обоснование применения этеросорбции в медицине. Кремнийорганические сорбенты – свойства и область применения энтерсогеля и комплексных препаратов на его основе

Егоров М.А., доктор хим. наук, профессор, Москва

Агапитов А.Е., ГБОУ ДПО ИГМАПО

История вопроса развития энтеросорбции отражает саму эволюции и прогресс медицинских знаний о возможностях ранней и первичной медицинской профилактики основных рисков здоровью человека и дисбалансов основных функций и систем организма.

Безусловно, в данном контексте наиболее существенное значение имеют вопросы поддержания гомеостаза и иммуногенеза, преодоления проблем аутоиммунной агрессии и слабого иммунного ответа организма. Более того, наряду с преодолением актуальных сегодня проблем белкового и «качественного голода», нозогенных дизвитаминозов, энтеросорбция – есть интегративный фактор эффективного здоровьесбережения в современных условиях.
Сам метод энтеросорбции для дезинтоксикации организма человека известен давно. Для ликвидации интоксикаций самой различной этиологии ранее использовали такие неорганические сорбционные агенты, как зола, древесный уголь, ряд глинистых алюмосиликатов. Из них к 80-м годам двадцатого века в качестве единственного  зарегистрированного, аттестованного препарата довёл своё существование лишь широко известный и не редко используемый в современной медицинской практике «народный» - активированный уголь.
В то же время за рубежом, в СССР, а позднее и России активно создавалось новое, уникальное направление в сорбционной терапии – гемосорбция.
В качестве сорбционного материала в этом методе изначально и в основном использовались капсулированные, а затем и более прогрессивные и современные высокопрочные не капсулированные углеродные гемосорбенты.
Но начиная с 1979 года параллельно с развитием гемосорбции, начинает свою клиническую историю и энтеросорбция. Толчком к этому послужили привлёкшие внимание работы по синтезу и изучению микросферных энтеросорбентов на основе новых соединений - синтетических активных углей. Было показано, что микросферные энтеросорбенты имеют значительно более низкое повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта по сравнению с порошкообразными углеродными сорбентами.
Состоялся так называемый фактор мягкого присутствия при «твёрдом» выполнении ожидаемых функций.
Это было исключительно важно, особенно в ситуации, когда энтеросорбенты используются при наличии у пациента множественных и сочетанных, слабо курируемых проблем: воспаление слизистой кишечника, ослаблении иммунитета, дизвитаминоз (с накопленной задолженностью восполнения дефицитов витаминов) и тяжёлая хроническая эндогенная интоксикация.
После разработки и внедрения специальной техники проведения процедуры гемосорбции этот метод использовался для ликвидации острых и хронических токсических состояний при отравлениях, уремии, многих заболеваний печени, и в том числе коматозных состояний, гепатитов, циррозов, различных септических состояний, ожоговой болезни. Модифицированные определенным образом угольные сорбенты оказались эффективными при лечении аутоиммунных болезней (псориаз, системная красная волчанка, бронхиальная астма) и многих других заболеваний.
В то же время клиническая практика показала, что 3-4-х разовый прием энтеросорбента в течение нескольких дней позволяет достичь лечебного эффекта, эквивалентного процедуре гемосорбции.
Поэтому метод энтеросорбции начал конкурировать с гемосорбцией, имея целый ряд преимуществ, основными из которых являются:
а)   отсутствие необходимости оперативного вмешательства и связанного с этим риска возможных осложнений, характерных для гемосорбции;
б)  отсутствие прямого повреждающего контакта с биологическими жидкостями (кровь, лимфа);
в)  возможность широкого использования сорбционной терапии при амбулаторном лечении в полевых и домашних условиях.
С конца 80-х годов введены в медицинскую практику кроме препаратов на основе модифицированных форм углей энтеросорбенты на основе высокодисперсной окиси кремния (Полисорб), волокнистых форм пиролизованной целлюлозы (Полифепан) и ряда других природных и синтетических полимеров.
Полагаем, следует дать точное определение тому, какие вещества являются энтеросорбентами. К этим препаратам относятся вещества в твердом или гелевидном состоянии (конденсированные фазы), которые, проходя через кишечную трубку и химически не видоизменяясь, сорбируют (поглощают) токсические вещества. Другими словами, при прохождении энтеросорбента через желудочно-кишечный тракт связывание токсических веществ происходит на границе раздела фаз за счет слабых электростатических взаимодействий сорбируемых молекул с атомами или группами атомов, расположенных на поверхности сорбента.
Как правило, чем больше поверхность сорбента, тем выше его сорбционная активность. Таким образом, процесс адсорбции - это интегративное взаимодействия по выделению из жидкой (газообразной) среды и фиксации на сорбенте (твердая или гелевидная фаза) определенных молекул (токсических метаболитов).
Весьма условно можно отнести к энтеросорбентам пищевые волокна, которые при прохождении через желудочно-кишечный тракт постоянно меняют свои структурно-химические свойства (перевариваются), и связанные ими в верхних отделах кишечника токсические вещества выделяются и вновь всасываются в кровь в толстом кишечнике.
В результате активного, но порой не адекватного использования сорбционных материалов в клинической практике в последнее время к энтеросорбции возникло несколько настороженное и предвзятое отношение. В частности, распространено мнение, что длительный прием энтеросорбента приводит к выведению из организма не только токсических веществ, но и таких важных компонентов, как витамины, ферменты, иммуноглобулины и т.п. В связи с этим мы поставили перед собой задачу выяснить причину появления такой точки зрения.
Названные выше сорбенты можно разделить по следующим признакам.
По структурно-сорбционным характеристикам:
-   высокодисперсные порошки с высокоразвитой (до 1000 м2/г) площадью поверхности;
-   пористые сорбенты, характеризующиеся петлей гестерезиса на кривой сорбции-десорбции, которые подразделяются на:
-   сорбенты (угольные), содержащие поверхностные поры;
-   сорбенты со структурой глобулярной матрицы.
По консистенции:
-   твердые порошкообразные сорбенты;
-   субстанции, набухающие в воде;  -    гидро- и  лиогели.
По природе поверхности:
-   гидрофильные (высокое сродство к воде, в основном, за счет расположенных на поверхности кислородосодержащих групп; =С=О; ≡С-ОН; ≡СНО и др.)
-   гидрофобные (высокое сродство к органическим соединениям за счет расположенных на поверхности органических радикалов: -СН3, -С2Н5 и т.п.);
-   смешанные гидрофильно-гидрофобные, поверхность которых сформирована кислородсодержащими группами и органическими радикалами.
В зависимости от того, каким комплексом характеристик обладает тот или иной сорбент, проявляются его терапевтические свойства как энтеросорбента.
Анализируя предлагаемые нормативными документами и клинической практикой требования к энтеросорбентам, можно выделить комплекс свойств, присущих как бы «идеальному» энтеросорбенту:
1.   Полная безвредность и нетоксичность.
2.   Высокая биосовместимость с тканями, кровью и другими биосубстратами организма.
3.   Веповреждающее действие на слизистые оболочки полости рта, пищевода, желудочно-кишечного тракта.
4.   Выборочная сорбция среднемолекулярных токсических метаболитов.
5.   Высокая адсорбционная емкость.
Основываясь на необходимости обеспечить наиболее полное соответствие комплекса свойств, характерных для «идеального» энтеросорбента, были проведены системные исследования по синтезу и изучению структуры и физико-химических свойств в связи с составом, природой органического радикала, параметрами и средой образования принципиально новых пористых кремнийорганических сорбентов.
Наибольшее соответствие указанных выше свойств установлено для полиметилсилоксанов, которые могут быть в гелевидной форме (ПМСПГ - полиметилсилоксана полигидрат) или после обезвоживания (сушки) переходить в твердое состояние полиметилсилоксан (ПМС) – ксерогель.
Способ получения ПМСПГ включает в себя процесс поликонденсации метилсилантриола с образованием силоксановых связей ≡Si-O-Si≡ и внутриглобулярных водородных связей ≡Si-O...НО-Si≡, за счет которых происходит скручивание линейных структур в глобулы, которые представляют собой коллоидные частички с числом фрагментов СН3SiO1,5 от 17 до 35.
На поверхности глобулы расположены органические радикалы – СН3 и небольшое количество несконденсированных концевых гидроксильных групп  – ОН. Обе группы, расположенные на поверхности глобулы, несут заряд: на группе –СН3 – отрицательный, а на группе –ОН положительный. Поэтому поверхность глобул ПМСПГ сольватирована молекулами воды (рис.1).

Рисунок 1. Схема сольватирации полиметилсилоксана полигидрата молекулами воды.

В процессе образования ПМСПГ (энтеросгель) глобулы, соединяясь между собой силоксановыми связями, формируют поры, строение которых можно представить следующим образом (рис. 2). Сформированные поры ПМСПГ (энтеросгель) сохраняются длительное время (более 3 лет) практически без изменений за счет жесткого каркаса (матрицы) с органической поверхностью.
Рисунок 2. Строение пор, сформированных силоксановыми связями глобул энтеросгеля.

Поэтому при образовании ксерогеля в процессе дегидратации ПМСПГ (энтеросгель) при 120-130°С пористая структура матрицы изменяется меньше, чем при образовании силикагелей.
Объем пор и природу их поверхности можно регулировать в широком интервале за счет варьирования: природы органического радикала при атоме кремния; природы поровой жидкости (растворителя); присутствия изоструктурно встроенных в матрицу ионов металлов или кремниевой кислоты; за счет проведения процесса поликонденсации (концентрация компонентов, температура, время созревания и т.п.). Энтеросорбент Энтеросгель прошел медико-биологическую аттестацию, разрешен к использованию в медицинской практике. Его производство налажено на российском предприятии ООО «ТНК СИЛМА».
Энтеросгель – гелевидная масса белого цвета, без запаха и вкуса, нерастворимый в воде. Это полиорганосилоксановая матрица, пористая структура которой тестируется через образование ксерогеля обезвоживанием при 120°С. Пористая структура полученного ксерогеля характеризуется удельной поверхностью 150 -250 м2/г, суммарным объемом пор 2,7–3,0 см3/г (эффективный радиус пор более 100 нм).
В Энтеросгеле поры заполнены водой, имеющей сильную связь с гидрофобной поверхностью пористой матрицы за счет сил, подобных интермицеллярным.
Вода из пор может быть удалена нагреванием при 100-120°С или при охлаждении до 3-7°С. Поэтому препарат необходимо сохранять при комнатной температуре, оберегая от высыхания. Пористое строение и органофильность препарата обусловливают его уникальные свойства. Он обладает высокой био- и гемосовместимостью, пластичностью; не повреждает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и регенеративно воздействует на последнюю, не нарушает пристеночного пищеварения, легко выводится из организма.
В клинической практике доказана его безвредность, не установлены побочные явления и противопоказания.
С другой стороны, Энтеросгель, в отличие от известных углеродных энтеросорбентов и высокодисперсных кремнеземов, характеризуется явной селективностью - наиболее активно сорбирует среднемолекулярные токсические метаболиты и практически не связывает электролиты (ионы) и высоко­молекулярные вещества.
Сорбционную емкость (Аm) энтеросорбентов определяли как количество сорбированного препаратом из раствора красителя или биологических веществ различной молекулярной массы, которая соответствует плато зависимости А от исходной концентрации раствора сорбированных веществ. Сорбцию веществ производили из растворов объемом 50-100 мл Энтеросгелем в количестве 5-10 г, которые были в контакте при перемешивании на протяжении 4-5 часов. Благодаря этому препарат для дезинтоксикации организма при хронических заболеваниях или других вынужденных случаях (цирроз печени, механическая желтуха и т.п.) может приниматься продолжительное время (более полугода).
Энтеросгель при внутреннем употреблении проявляет активное детоксицирующее действие. Препарат адсорбирует из кишечника и крови (чрезмембранно из ворсинок слизистой оболочки кишечника) токсические вещества, продукты незавершенного метаболизма, инкорпорированные радионуклиды, приостанавливает проявления токсикозов, улучшает функцию кишечника, печени, почек, нормализует показатели крови и мочи, обволакивает слизистую оболочку желудка и кишечника, защищает ее от эрозивных процессов. Энтеросгель из кишечника не всасывается.
Препарат применяется для дезинтоксикации организма при урологических заболеваниях (пиелонефрит, поликистоз почек, нефролитиаз и др.), сопровождаемых хронической почечной недостаточностью; токсико-инъекционных повреждениях печени (токсический гепатит, вирусный гепатит А и В) и холестазе разной этиологии, сопровождающихся печеночной недостаточностью и аллергическими реакциями; токсикозах беременных, гастритах с пониженной кислотностью и энтероколитах; кожных (диатезы, дерматиты) заболеваниях в фазе интоксикации, гнойно-септических процессах, сопровождающихся интоксикацией; при диареях; пищевых токсикоинфекциях, алкогольном синдроме.
В настоящее время разработана лекарственная форма препарата—Энтеросгель-паста и налажено его производство. В течении 2012 года форма Энтеросгель-гель для приготовления суспензии будет снята с производства и в аптеки будет поступать только Энтеросгель в виде пасты, готовой к применению. Принимают препарат Энтеросгель-паста при тех же патологиях, что и гелевидный Энтеросгель, в дозах по 1 столовой ложке 3 раза в день за 1,0-1,5 часа до еды.
В табл. 1 приводятся сравнительные характеристики семи довольно известных энтеросорбентов. Наличие глобулярной пористой структуры с определенным набором пор по радиусам и органическая природа поверхности кремнийорганического сорбента Энтеросгель обеспечили практически полное соответствие свойств, характеризующих "идеальный" энтеросорбент. В отличие от гидрофильных сорбентов, которые при длительном использовании (более десяти дней) могут вызывать атонию кишечника (рис.4, б).
Энтеросгель не проникает в клетки эпителия слизистой оболочки и ее не повреждает (рис.4, а). Более того, его особенностью является обволакивающе-предохраняющее, регенерирующее действие на слизистую, благодаря чему осуществляется чрезмембранная сорбция из крови и лимфатической жидкости среднемолекулярных метаболитов. Поэтому предпочтение, с целью детоксикации организма, следует отдать энтеросорбенту. Энтеросгель, который к тому же по величине сорбционной емкости практически в 2,0-2,5 раза превышает другие типы сорбентов.
Еще одним из уникальных свойств Энтеросгеля является его способность к выборочному воздействию на микрофлору кишечника. Он активно сорбирует (более 106 бактерий на 1 мм2 поверхности) и угнетает жизнедеятельность многих патогенных и условно патогенных микроорганизмов, одновременно поглощая токсины, образуемые этими микроорганизмами. В то же время кисломолочная микрофлора (лакто-, бифидум-, колибактерии), которая характеризуется пониженной адгезивностью, Энтеросгелем не угнетается, поэтому его использование дает возможность быстро, за 3-7 дней, ликвидировать проявления дисбактериоза и кишечных инфекций, а при острых их проявлениях лучше применять композиции Энтеросгель - эубиотики.
Энтеросгель-паста, а также разработанные на ее основе композиции сорбент - лекарственное средство в виде паст и порошков, с успехом применяются для аппликационного лечения ожогов, перитонитов, гнойных ран различной этиологии, других гнойно-септических осложнений. В ближайшие годы готовится к промышленному производству высокоэффективный препарат для лечения гнойных ран Имосгент, широко использовавшийся для лечения ран, ожогов в условиях боевых действий в Афганистане.
Препарат обладает пролонгированным антимикробным действием, обусловленным десорбированным с матрицы гентамицином сульфата. По мере десорбции антибиотика сорбент обеспечивает местную детоксикацию раны, активно сорбируя микробные клетки, метаболиты бактерий и токсические раневые метаболиты.
Кроме того, оказывает дегидратирующее действие на ткани и, повышая pH раневой среды, потенцирует специфическое действие антибиотика.
Применение Имосгента позволяет создать депо гентамицина сульфата в очаге поражения сроком не менее 6 суток. При этом в раневую среду равномерно поступает его основная масса. Концентрация антибиотика в ране составляет 38,4-21,6 мкг/г, существенно превышая таковую при применении гентамицина сульфата парентерально.
Препарат обладает адсорбционно-эвакуаторной активностью в отношении к раневому экссудату, является медиатором воспалительной реакции, обладает сорбционной активностью к раневой микрофлоре и продуктам жизнедеятельности микроорганизмов. Жидкость раневого экссудата «дренируется» через капиллярную сеть аппликационного сорбента, а вещества органической природы адсорбируются на его частичках. таким образом обеспечивается противоотечный, противовоспалительный и анальгизирующий эффект, уменьшается бактериальная обсемененность раны, особенно глубоких ее слоев, снижается активность кислых и нейтральных протеиназ раневого отделяемого, функциональная активность фагоцитов.
В результате аппликационного лечения Имосгентом предотвращаются глубокие дезорганизационные изменения клеточных и волокнистых структур в зоне повреждения, рана быстрее освобождается от некротических тканей, что обеспечивает более раннюю и полноценную регенерацию.
По мере заживления раны полиметилсилоксан удаляется с раневым содержимым и отторгается со струпом, повязка к ране не прилипает. Местное применение Имосгента эффективно предупреждает развитие гнойно-воспалительных осложнений и ускоряет заживление ран в 1,5 - 2 раза.
Имосгент рекомендуется применять с целью профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений при открытых травмах различного происхождения, в том числе при ожогах, отморожениях, послеоперационных ранах. У обожженных препарат показан при ожогах II, IIIa, IIIб степени в фазе экссудации с 1 по 5-7 сутки после травмы. Разработаны и готовятся к выпуску лекарственные формы на основе Энтеросгеля:
          «Магносгель-инфант» (магносгель) - энтеросорбент для дезинтоксикации при гипербилирубинемиях у новорожденных, детей и взрослых, который также активно выводит из организма креатинин и холестерин.
          «Адаптогель» - энтеросорбент для стимулирования кроветворения, иммуннозащитных сил и т.п.
          «Лактогель» - комплексный энтеральный бактерийный препарат для дезинтоксикации, стимулирования иммунной системы, профилактики и лечения дисбиозов и желудочно-кишечных инфекций.
Заслуживает особого внимания комплексный препарат Имосдинит. Препарат высокоэффективен при лечении перитонитов, вызванных бесспоровыми анаэробами и ассоциациями микроорганизмов, других осложнений, которые возникают при операциях на органах и тканях, и которые наиболее часто сопровождаются неклостридиальной анаэробной или ассоциированной инфекцией.
Следует упомянуть и о новейшей разработке аппликационного препарата Флотоксан для лечения ран различной этиологии. Препарат представляет собой композицию двух сорбентов: гидрофобного глобулярного кремнийорганического (ксерогель метилкремниевой кислоты) и гидрофильного (Аэросил - высокодисперсный порошок диоксида кремния), связанных между собой гидрофилизующим агентом этонием, который имеет кроме этого высокую противомикробную активность. Этот препарат показал весьма высокую эффективность лечения гнойных ран, ожогов практически на всех стадиях раневого процесса.
Таким образом, на базе кремнийорганических сорбентов с использованием пастообразных и порошкообразных композиций уже сейчас следует ожидать создания множества новых препаратов сорбционного и детоксикационного действия, с помощью которых можно эффективно решать в клинике практически любые задачи по дезинтоксикации живых организмов при самых различных патологических состояниях.
Энтеросгель заслуживает самого пристального и продуктивного внимания врачей хирургической и терапевтической практики. Наиболее ярких результатов можно добиться, широко включая Энтеросгель в профилактические и оздоровительные программы персонифицированного консультирования населения в центрах здоровья, повсеместно открытых в Российской Федерации.
---
Опубликовано:
УДК 614.2
ББК 51.1(2)2я43
А43     Актуальные вопросы методологии профилактической медицины, медицинской профилактики и социальной медицины: сб. науч. ст. / Под ред. А.Е. Агапитова. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 168 с.
---

Веб-публикация: , кафедра общественного здоровья и здравоохранения ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России в составе проекта ЭкспертЗдравСервис.

Комментариев нет:

Отправить комментарий