Хронофармакотерапия гематологической патологии в педиатрии

Хасанова А.В., МУЗ ВФД, Ангарск

             

Согласно современным представлениям биологические ритмы обеспечивают приспособление человеческого  организма к внешней среде. Под, воздействием внешней среды, формирующей экзогенные ритмы, в процессе эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации, ответственные за эндогенные ритмы, которые закрепились в геноме.

Благодаря биологическим ритмам осуществляется не только адаптация организма к условиям жизни, но и  внутренняя саморегуляция.

В результате биофизических исследований обнаружено, что  биоритмы прослеживаются у плода уже внутриутробно. Например, у здорового плода в 14 часов отмечается максимальная частота сердечных сокращений, в то время как при хронической гипоксии частота сердечных сокращений минимальная. У новорожденного уже функционируют гипофиз и надпочечники.

Однако в связи с морфологической и функциональной перестройкой гипофизарно-адреналовой системы, максимальная эскреция глюкокортикоидов у детей первых дней жизни смещена к 16- 20 часам. Только к 3-й неделе жизни  у доношенных и здоровых новорожденных суточный ритм устанавливается подобно ритму взрослых людей.

Гормоны коры надпочечников оказывают важное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникает лейкоцитоз, нейтрофилёз, моноцитоз. При увеличении  концентрации минералкортикоидов - лимфоцитоз и эозинофилия. Количество эритроцитов минимально с 15 часов о 18 часов, и максимальное с 3 часов  до 18 часов, а наиболее низкое в 9 часов. Максимальное количество лейкоци­тов в крови у здоровых детей отмечается с 9:00 до 12:00 и в 21:00 - 22:00 часа.

Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15:00 до 18:00 часов, а наиболее низкое - в 9:00.

Количество тромбоцитов уменьшается в ве­чернее и ночное время (особенно с 3:00 до 6:00), а максимально увеличивается в 9:00 - 12:00 часов, то есть процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения - в ночное время. Следовательно, с помощью показателей ге­мограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптаци­онно-компенсаторных реакций организма. При всех патологических процессах в орга­низме отмечаются нарушения временной ор­ганизации физиологических функций, глуби­на которых коррилирует с тяжестью заболева­ния. В связи с этим возникает необходимость применения лекарственных препаратов с уче­том ритма чувствительности организма к их воздействию, так как в эксперименте на жи­вотных было установлено, что одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время су­ток, вызывают разные по силе, а иногда и по качеству эффекты.

Ведущее место среди биоритмов занимает циркадианный (от лат. circa - около, dies -день) ритм с периодом около 24 часов, об­условленный сменой дня и ночи в результате вращения Земли вокруг своей оси. Смена света и темноты воспринимается сетчаткой глаза, что вызывает активацию эпифиза с последую­щей стимуляцией гипоталамуса, гипофиза, же­лез внутренней секреции, рабочих органов. Основную роль в регу­ляции суточного ритма играют вегетативная нервная система и железы внутренней секреции.

В дневные часы более высока актив­ность симпатико-адреналовой системы, обес­печивающей эрготропные реакции организма. В период ночного сна отмечается уменьшение активности симпатико-адреналовой системы и увеличение вагоинсулярной, осуществляю­щей трофотропные процессы.

К настоящему времени накопилось огром­ное количество медикаментозных средств, ис­пользуемых в медицине. О большинстве из них мы не знаем, в какое время суток повышается их эффективность и снижается степень побоч­ного действия. Тем не менее, о некоторых лекар­ственных препаратах такие сведения уже имеются. Однако достижения в области хронофармакотерапии, в силу ряда объективных и субъективных причин, медленно внедряются в лечебную практику. Как правило, в медицин­ских учреждениях лекарства применяются без учета суточного ритма.

И все-таки в последние годы хронофармакологический подход к лечению заболеваний получает все более широкое признание, так как он отра­жает современный принцип индивидуальной эффективной и более безопасной лекарственной терапии конкретного больного.

Хронофармакология, изучающая (преиму­щественно в эксперименте) влияние лекар­ственных веществ на биоритмы организма и их эффективность в зависимости от времени введения, является основой для хронотерапии - направления медицины, занимающегося ле­чением больных людей с учетом хронобиологических закономерностей.

В хронотерапии используются имитационный и превентивный методы применения лекарственных препара­тов, а также метод «навязывания» ритма.

Среди лекарственных препаратов, приме­няемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды.

КОРТИКОСТЕРОИДНАЯ ТЕРАПИЯ.

 Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было уста­новлено, что минимальные изменения функ­ции коры надпочечников отмечаются при наз­начении кортикостероидов только в соответ­ствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции. Если глюкокортикоиды применяют  в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффек­та, уменьшению массы тела и массы надпочеч­ников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников.

При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия в организме кортизола и альдостерона, являю­щихся антагонистами. В связи с этим актив­ность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена вве­дением адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Необхо­димо также учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, и 3 часа - у преднизолона.

При заместительной терапии глюко­кортикоиды назначаются в утренние часы (в 6:00-7:00). Таким образом, имитируется су­точный ритм синтеза кортизола и учитывает с целью усиления образования глюкокортикоидов корой надпочечников рекомендует­ся назначать в первую половину дня (особен­но утром) адаптогены (элеутерококк, жень­шень, корень солодки и др.), витамин В_б (только утром).

При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяют­ся в любое время суток. Предпочтение следует отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюко­кортикоиды вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомен­дуется повторить их введение в утренние часы.

ЦИТОСТАТИКИ.

В многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от су­точной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необ­ходимость применения цитостатических пре­паратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла.  В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опу­холевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается токсическое воздействие препаратов.

При назначении цитостатических препаратов во второй половине дня (в 14:00 и 19:00) у детей с лейкозом значи­тельно быстрее уменьшается содержание бластных клеток и значительно раньше, чем у детей, получающих цитостатики без учета суточ­ного ритма, наступает ремиссия.  Наиболее высокая чувствитель­ность к перечисленным препаратам обнаружена в период от 14:00 до 16:00 часов. Установлено, что чувствительность злокачественных ново­образований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты повышается в несколько раз.

В качестве простого и очень доступного критерия для выбора времени наз­начения цитостатика у конкретного онкологи­ческого больного можно использовать акро-фазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на по­вышенную митотическую активность в опухо­левых клетках.

АНТИКОАГУЛЯНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Введение гепарина в 20:00 и 24:00 часа, а курантила однократно в 20:00 часов способствует устранению десинхроноза суточных ритмов основных параметров гемо­стаза. В то время как при традиционной тера­пии этими препаратами явления десинхроно­за не устраняются.

Вместо стандартного гепа­рина лучше использовать Фраксипарин, кото­рый обладает пролонгированным действием, имеет меньше побочных эффектов (не усили­вает агрегацию тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина III в сыворотке крови). Его сле­дует вводить 1 раз в сутки в 16:00 часов.

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА.

При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов опре­деляется в 6:00 часов, минимальное - в 18:00, наиболее высокий уровень ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается утром, наи­более низкий - ночью Установлено, что в утренние часы резко сниже­на биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга.

В связи с этим утром железо плохо усваивается и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21:00-24:00) концентрация сывороточного железа на 16-30% ниже, чем утром (в 8:00-12:00), следовательно, железо лучше всасывается и усваивается в вечерние часы.

Железо, абсор­бируемое в первую половину дня, не утилизируется, а основном диуретиче­ский эффект, в 13:00 - калийуретический, в 17:00 - натрийуретический [Асланян Н.Л., 1990]. Калийсберегающие диуретики, относя­щиеся к группе антагонистов альдостерона, должны применяться только в вечерние часы (в 18:00-22:00).

АНТИГИСТИМИННЫЕ  ПРЕПАРАТЫ.

 В связи с тем, что гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вече­ром, а разрушается с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность отмечается в вечерние и ноч­ные часы. Максимальная концентрация гистамина в крови определяется с 21:00 до 24:00 ча­сов.

Следовательно, чувствительность организма к гистамину по­вышается в период снижения уровня глюко-кортикоидов, увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина. Суточный ритм изменений гистамина в организме ука­зывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую полови­ну дня и вечером (в 15:00-16:00 и в 19:00-21:00 часов). Кетотифен наиболее эффективен при приеме в 19:00 часов. Стабилизаторы клеточ­ных мембран лаброцитов -  кромогликат натрия и недокромил натрия активнее влияют на ал­лергические и воспалительные процессы в ор­ганизме во второй половине дня (после 16:00 часов). Витамин В₆, являющийся кофактором диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы, в качестве антигистаминного препарата дол­жен применяться только утром (до 8:00).

Препараты глюкозы в составе инфузионной терапии.

При введении глюкозы в утренние часы определяется ее недостаточ­ная утилизация, о чем свидетельствует тенден­ция к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови и увеличение отношения НЭЖК/ТГ до 0,52 (исходный показатель 0,41) через 3 часа после внутривенного введения 10%-ного раствора глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела. При введении глюкозы в вечерние часы отмечается увеличе­ние концентрации ТГ, уменьшение отноше­ния НЭЖК/ТГ до 0,31 через 3 часа после внутривенного введения глюкозы, что указы­вает на более выраженную утилизацию глюко­зы и более интенсивный липосинтез в данное время.

Таким образом, достижения хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом ис­пользованы в работе практических врачей. Методы хронотерапии позволяют повысить эффективность лечения при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов, в результате чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение. Хронотера­пия способствует дальнейшему развитию прин­ципа индивидуального подхода к лечению больных, что особенно важно в педиатрии.

 ---

Опубликовано:

УДК 614.2

ББК 51.1(2) 2я 43

А43     Актуальные вопросы методологии профилактической медицины, медицинской профилактики и социальной медицины: сб. науч. ст. / Под ред. А.Е. Агапитова. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 168 с.

---

Веб-публикация: А.Б. Таевский, кафедра общественного здоровья и здравоохранения ГБОУ ДПО ИГМАПО Минздрава России.